Gouvernées par la Maison de Gonzague, Mantoue et Sabbioneta sont liées par une même histoire mais aussi par une tradition urbanistique, architecturale et artistique commune fondée sur les principes de la Renaissance. À ce titre, les deux villes sont inscrites sur la liste du patrimoine mondial de l'humanité établie par l'Unesco en juillet 2008.

La ville fut fondée sur les bords du Mincio en 2000 av. J.-C. environ. Elle fut ensuite, au VI^e siècle av. J.-C., un village étrusque. Son nom viendrait de Mantus, l'équivalent du dieu Hadès chez les Étrusques. Les Romains, qui conquirent la ville entre la première et la seconde guerre punique, confondirent Mantus avec Manto, une fille de Tirésias. Virgile, né non loin de la ville, est surnommé « le cygne de Mantoue ».

Le 18 mars 1086, saint Anselme de Lucques meurt à Mantoue et devient ainsi le saint patron de la ville.

Du début du XII^e au début du XIV^e siècle, Mantoue est une république urbaine. Puis, dans le cadre de la lutte entre les Guelfes et les Gibelins, elle passe en 1273 sous l'autorité des Bonacolsi, avant que ceux-ci ne soient supplantés en 1328 par les Gonzague (gibelins), qui furent ducs de Mantoue .

La disparition de la lignée ducale directe fut la cause, au XVII^e siècle, de la guerre de succession de Mantoue, épisode périphérique de la guerre de Trente Ans. Le duché revint cependant à une branche cadette (française, des ducs de Nevers) jusqu'en 1708, date où il fut annexé à l'empire austro-hongrois.

En 1796, durant la campagne d'Italie, le siège de Mantoue, alors tenue par les Autrichiens dura près de 8 mois. La ville ne fut prise par les troupes de Bonaparte qu'en janvier 1797.

Mantoue retourne sous la domination de l'Autriche en 1815 avec le Congrès de Vienne.

En 1866, elle est annexée au royaume d'Italie